药业格局将迎来整改和洗牌 仿制药将消失
高昂的评价成本将带来大规模的企业转型、并购和投资机会，半数仿制药企业消失，中国药业格局将迎来前所未有的大洗牌
“这是一次阵痛，也是一次机会。”一位做仿制药十余年的成都企业总裁对财新记者表示，他已放弃仿制药一致性评价的机会，决定找“同盟”联合审评，或考虑卖掉现有生产线，转做中药制剂。
3月，仿制药一致性评价政策刚落地，细则还未出，中国制药行业已发生地震。根据新政，仿制药门槛骤然提高，2018年底是最后期限，在此之前，中国4800家制药企业将面临选择：要么咬牙跳过去，享受升级红利；要么转身寻求他路，合作或出局。
长期以来，中国被称为“仿制药大国”，也是无可争议的全球增长最快的医药市场。目前，中国原料药和制剂生产企业约4800家，拥有化药品种批准文号10.5万个，其中仿制药占比超过95%，市场规模约为5000亿元，占世界制药份额的10%。
但中国从未跨入“仿制药强国”之列。中国仿制药质量低下、重复率高、生产企业过多、利润微薄已成为顽疾。几十家甚至上百家药厂仿制、生产同一种药，药效却参差不齐。乱象其来有自。1949年后，为尽快解决人民用药问题，羸弱的中国制药业曾经历新药审批的“大跃进”时代。
新世纪前后，在郑筱萸担任国家医药管理局（及此后的国家药品监督管理局和国家食品药品监督管理局）局长的11年间，新药审批再次泥沙俱下，埋下诸多隐患。在郑筱萸被执行死刑后的第二年，即2008年，国家食药总局曾组织过一次摸底抽查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较，发现差异悬殊，无一能达到合格标准。国家食药总局药品认证管理中心处长李正奇曾撰文称，国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。低水平仿制和恶性低价竞争也使得中国仿制药行业普遍盈利能力较差，平均毛利率只有5%-10%，远低于国际水平的40%-60%。
仿制药一致性评价，被视为“大清洗”的利器。20世纪70年代，美国历时十年，淘汰了约6000种不合格药品。1975年前后，英国对3.6万种药品进行评价检查。1997年，日本启动“药品品质再评价工程”，至今完成了约730个品种。经过“再评价工程”，三个国家都实现了仿制药行业的升级，药品质量、行业生态、工业价值都得到显著提高。
2012年，为落实国家药品安全“十二五”规划，仿制药一致性评价曾列入日程规划，并设立专项办公室，将2015年列为全面完成时限。但在药品审评严重积压的情况下，这一计划最终未能实现。
2015年下半年，药品审批改革启动，仿制药一致性评价被列为重中之重。据中国食品药品检定研究院统计，列入评价的化学药品仿制药口服固体制剂总计约300个，涉及17897个批准文号，相关药品生产企业1883家，相关的上下游企业更是不计其数。
迟到已久的仿制药一致性评价终于在中国拉开帷幕。业内一致认为，这是中国制药行业一次前所未有的大洗牌，仿制药一致性评价的单品种成本在500万元以上，数千中小企业出局无可避免，在此基础之上，大规模的并购会出现，行业集中度提高，大佬、联盟、转型与机会陆续浮现，中国制药行业必将迎来新格局。
这是一次解决历史欠账的机会，也是一次重振中国制药行业的机会。
评价成本超800万元 药价上涨难以避免
由于中国仿制药质量普遍低下，仿制药一致性评价的成本几乎等同于新药审批的成本。
全国人大代表、亚宝药业集团股份有限公司董事长任武贤对财新记者表示，原来做一致性评价的成本是50万-60万元，最近国家提出更高要求后，“现在300万元是人情价，一致性评价刚开始，如果正式开始以后，一致性评价将来的价格将在500万元以上，这个投入是很大的”。
申万宏源发布报告称，中国有约11万个化学药批文，按每个500万元的一致性评价费用投入测算，假设十年完成全部再评价工作，全行业面临5500亿元的资金投入，平均每年投入约550亿元，占中国医药行业收入约5%，而当前行业平均研发投入仅占收入约2%。
但这一预估仍过于乐观，更多制药业内人士认为，仿制药一致性评价的成本在800万元以上。“有的仿制药是按照原研药做对标，再评价成本就较低，几十万元就够了；但更多仿制药是三仿、四仿对标，再评价相当于重新研发，原来很多数据都是错的，这个成本很容易就过千万元了。” 北京鼎臣医药咨询负责人史立臣对财新记者表示。
所谓“对标”，是指仿制药应参照原研药的质量和疗效标准，成为与原研药具有相同活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，在临床上与原研药可相互替代。在原研药专利期到期后，其他企业可使用药物的化学合成物专利，自行开发配方工艺并合法生产仿制药，以其低价优势节约社会医药成本。
但在中国，为快速发展仿制药行业，“对标”的标的物被扩大化。“标的物不只是原研药，还有已经上市的仿制药。”史立臣介绍说，这造成“越仿越不像”的问题，A仿制药与原研药相差20%即可审批上市，B仿制药再与A相差20%也可审批上市，误差积累之下，“仿到第三轮第四轮，已经与原研药不是一回事儿了。”
重新以原研药为“对标”，是纠正历史误差，提高仿制药质量，开展一致性评价的关键。但同时，以原研药为对标将推翻大多数仿制药企业原有的生产标准和流程。其中，成本最高的临床试验环节也将推翻重来。
“国家进一步提高了临床试验标准，原来受试者要求24人，现在要求48人，这是其中最大的成本。”陕西必康制药集团副总裁何宇东对财新记者表示，仅临床试验环节，北京协和医院的报价已经涨到400万元，上海一些大型医疗机构的报价也在300万元以上。
高价之下，寻找合适的临床试验机构接单仍然困难。“目前，全国有近500家临床试验机构，其中仅有不到200家做过药品一致性评价和临床试验。”据上述成都企业总裁介绍，尤其去年底国家食药总局开展临床试验数据审查，80%的临床试验数据涉嫌造假、不规范问题，数十家临床试验机构被点名，“近期，很多机构还在做复核和补漏工作，接新单的很少”。
临床资源紧缺，导致一致性评价有可能从“三年工程”拖延为“十年工程”。“200家临床机构做1.7w个基药批号，排队开展至少需要十年时间。”任武贤建议，应该区分处方药和非处方药、可溶性药物和难溶性药物，加快审批速度。
供需失衡给中介机构带来机遇，CRO（医药研发外包）行业成为最大的受益者。在中国，除了少数药企具备研发和试验能力，大部分药企都通过合同形式，外包委托CRO公司为其完成基础医学和临床医学的研发、试验和申报工作。CRO公司按照项目总报价的5%-10%收取佣金。经过半年的临床试验数据审查，CRO行业也在“大清洗”后提高了议价能力。“原来是药企挑CRO，现在是CRO挑药企，供需关系改变了。”一家北京CRO公司负责人对财新记者表示，一年前，他们的佣金在5%以下，现在已经在8%左右，“几乎翻倍，单品种佣金都在20万元以上”。
国信证券报告称，一致性评价对应的市场规模在1500亿元，这其中CRO行业承接了相当大的部分，包括药学评价和生物等效性试验的数据检测服务。而在临床试验机构稀缺的条件下，资源丰富的CRO市场价值更加明显，将成为企业顺利开展并通过一致性评价的重要支持力量。
不过高额成本之后，一旦通过一致性评价，药企也将享受升级红利。政策已经明确：通过一致性评价的药品品种，在招投标、医保支付、技术改造、国家资金支持等方面给予倾斜，优先支持。最重要的是，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到三家以上的，药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。“这意味着，同品种的玩家只有三个。”史立臣分析说，“单个药品生产厂家减少，存留品种对医保的议价能力肯定提高，高水平仿制药有望大幅替代原研药市场。”
不过任武贤提醒，一致性评价犹如硬币的两面，一面是仿制药质量大幅提高和行业优胜劣汰，另一面是药品成本提升及议价能力提高，必然带来药价上涨。
半数化药消失 谁是大佬
面对如此高昂的药品一致性评价成本，业内普遍认为，经过此番洗牌，中国制药行业的玩家将从4800家减少到2500家左右。“除了比较稳定的中药企业，化学药企业将减少一半。”史立臣表示，经过2014年启动的GMP（药品生产质量管理规范）认证和今年启动的药品一致性评价，中国制药行业在经历长达五年的整顿期后，将呈现更加清晰稳定的新格局，“国有大型药企占到20%-30%，70%还是大型民营企业，未来小型企业是没有活路的。”
上述成都企业总裁已经决定放弃药品一致性评价。“我连对标参比试剂都找不到。”他介绍说，由于历史原因，国内市场上充斥着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的仿制药“新药”，以及跟随“新药”上市的再度仿制药，“根本不知道有没有对应的原研药，很多药既不是创新专利药，也不是规范的仿制药，只能被淘汰。”他直言，手中经营十余年的五个仿制药品种及相应批号，“都成了废纸”。
与之境遇相似的企业还有很多。“很多小厂家生产设备简陋、工艺水平低，从上市之初就挑最容易仿制的常见药物，一个产品的收入才三四百万元，怎么可能做一致性评价。”史立臣认为，10%的仿制药企业是找不到对标参比试剂的，还有更多企业因资金和实力不足，也早就放弃评价机会。
大量中小仿制药企业开始寻找变卖可能，但他们发现，仅过了半年，手中的产品就不值钱了。“现在一致性评价一出，意味着通不过的产品只能再卖一两年，价格立马下降，现在几万元就能买到了。”史立臣分析，心脑血管、肿瘤、风湿等大型疾病产品，市场规模大，大型企业多。“有补充生产线和私募股权投资的可能”，偏科的小众产品和普通品种，“投入不合算，贱卖都没人买了”。
仿制药行业的紧张气氛已经传导到上游的药用辅料行业。在药品一致性评价当中，严格的把关标准是“生物等效性试验”，即需比对仿制药和原研药的药物有效成分在人体内吸收程度和血液中能达到的最高药物浓度。国家食药总局的主要衡量标准是仿制药与原研药的体外溶出曲线是否一致，而这一曲线的波动状态与药品使用的辅料与制作工艺紧密相关。
原研药专利到期后，其有效成分的分子结构、剂量和理化特性都会公开，但药品辅料和制作工艺都被原研药企业视为“核心机密”。“主要靠猜。”上述成都企业总裁直言。根据2015年药典，收载辅料品种270个，比2010年版药典的132个增加了1倍有余，而目前国内制剂常用的药物辅料约600余种，也就是说，50%的辅料未收载在药典之中。“有的按照地方标准，有的按照食品标准，有的按照企业标准。辅料杂质多，副作用就大；辅料溶解太快，药品就无法持续发生效力，有效性差；辅料溶解太慢，药品就被人体排出了，利用度很低。”
辅料乱象导致大规模药品安全事件爆发。2006年，用工业二甘醇代替医用丙二醇作辅料的“齐二药事件”导致多名患者肾功能衰歇，甚至死亡。2012年，用皮革废料所制的“毒胶囊”波及九家药厂13个批次，多家上市公司牵涉其中。
2015年，国内药用辅料的总产值约380亿元，药用辅料生产企业有近400家。“辅料备案制度即将推行，行业准入门槛提高，产业升级加快，辅料行业的监管和集中度将大幅提高。” 上述成都企业总裁表示，“辅料行业生产企业将消失至少一半，甚至更多。”
“小散”消失，谁将成长为大佬？纵观全球医药市场，仿制药巨头Teva、Mylan、Ranbaxy等年销售额都过百亿美元，深厚积累使公司具备向创新药领域开拓升级的能力，每年研发收入也达到10亿美元级别。“中国只有国药控股、上海医药和复星国际比较大。”史立臣表示，通过兼并收购，做大做强成为集团型大佬，或通过进口注册走国际化道路，“出口转内销”，都将成为行业洗牌后的机会。
与外资合作
仿制药一致性评价之后，原研药市场将大受冲击。前车之鉴是日本，在“药品品质再评价工程”之后，日本政府出台多个政策要求全国医院优先使用仿制药，甚至将仿制药的处方量占比从2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。鼓励仿制药，不仅有利于节约社会成本和医保负担，还有助于推动本土药企的快速发展，抢占优势市场。
外资药企在中国市场的生存环境已经越发艰难。在招标环节，外资药企因高昂定价遭遇集体弃标和降价，尤其在政府药价谈判政策之下，外资药企对传统药物的定价和销售策略不得不发生转变。史立臣认为，近两年来，外资药企的思路是专门做好“处于专利期且技术含量较高的产品”，例如免疫治疗、肝炎、肿瘤乃至罕见病等领域的药物，“选择剥离、出售或裁撤内部相对弱势的产品线，并对优势产品和市场进行加固和强化”。
已经有外资药企开始将中国销售权出售给本土企业，以此有效控制成本，并在一定程度上规避“合规”带来的压力。3月初，跨国药企巨头阿斯利康将其拳头产品降压药物“波依定”及心血管治疗药物“依姆多”的独家销售权，分别以3.1亿美元及1.9亿美元的价格，转让给中国公司康哲药业及其控股公司西藏药业，这也是目前中国药企购买外资药企原研产品中国销售权中金额最大的一笔交易。
一致性评价带来了“中外”深度合作的机会。对中国药企而言，如果有外资原研药企业愿意提供药品成分、生产工艺、制剂信息，相当于拿到了“秘方”。上述成都企业总裁介绍说，中国仿制药生产一直被“只仿药，不仿工艺、流程及晶型”难题困扰，虽然掌握原研药的化学成分信息，但对于辅料、生产工艺、质量控制流程、化合物晶型等关键技术节点重视程度不够。“而对于外资企业而言，卖仿制药在中国深入医院并不容易，需要本土药企长期积累的资源。”史立臣分析，外资企业与中国企业成立合资公司对双方都有利，“外资原研药企业可以用数据信息换股份，本土企业负责生产销售，这样外资企业仍然可以分享中国市场，本土企业也可以获得学习和生产机会。”
政策也亮了绿灯。2015年底，国家食药总局将十个省份列为药品上市许可持有人制度试点。根据规定，药品批准文号的持有人可以自行生产或者委托生产，实现上市许可与生产许可相分离，大大加快新药上市的进程。在此之前，药品研发企业必须建立自己的生产线，无法进行委托生产，导致药品从研发到生产、上市往往要历经五到十年。
这为尚处于初级阶段的中国CMO（医药生产外包）产业带来了机会，上市许可人制度破冰后，跨国医药公司可以专注于研发创新，将生产环节委托给规模化、集约化加工能力的工厂代工生产。今年3月，德国制药巨头勃林格殷格翰宣布与上海张江生物医药基地开发有限公司合作建设的勃林格殷格翰中国生物制药生产基地。搭建生产平台的勃林格殷格翰是第一家在中国建立生物药物的跨国制造企业，并成为第一家跨国公司合同加工的服务提供商。
根据Informa的预测，2012-2017年，中国医药CMO市场平均增速为17.4%，2017年市场规模将达50亿美元。从市场结构来看，临床期生产平均增速为9.5%，而商业化生产的市场平均增速将达18.7%。
收购与转型机会
在GMP认证的推动之下，连续三年，中国医药行业投资并购已形成大潮。据国家食药总局南方医药经济研究所数据显示，2015年前十个月，中国药企并购金额达到1000亿元，同比增长约80%，已公告的并购案例数达260起，其中约有10%为海外并购。
药品一致性评价将使投资并购浪潮更加猛烈。2016年以来，截至3月16日，A股市场上有关医药健康的并购达51起，涉及资金总额约450亿元。值得一提的是，跨界进入医疗健康领域及参与寻求海外并购的企业数量越来越多，还有大量已经完成或正在进行并购重组的医药类上市公司，包括昆药集团、仁和医药、香雪制药、华润双鹤、红日药业等。
“2016年，中国医药产业一定会发生更多重组并购和投资案例，其数量、规模都将刷新历史记录。”医药业并购顾问、天平律师事务所律师周翔对财新记者说，并购带来的好处显而易见，企业收入、利润率、每股收益等指标通过并购得到优化，规模、实力也实现跨越式增长，进一步巩固了市场甚至形成垄断，在二级市场上，股价也呈现随并购增加快速上涨的趋势。
东方证券研究称，中国制药企业中，70%以上的企业营收不足5000万元，近20%企业处于亏损状态。“中国医药企业低水平同质化竞争明显，重组并购是减少同质化企业竞争的最直接和最便捷的方法，这也是未来医药行业提高行业集中度的最佳选择。”周翔表示，中国药厂数量为4516家，是美国的5倍，而中国药品市场规模仅为美国市场的三分之一。
盈利情况不佳的中小医药企业无力进行工艺和车间改造以适应强制性标准和认证的要求，这就为行业内大型医药企业并购中小企业提供了绝佳的机会，各类医药产业基金层出不穷。仅在2016年2月，云南白药与博时资本设立百亿规模产业并购基金，升级云南白药产业链；四川德阳设立百亿医药产业发展基金，发力千亿医药产业；药明康德与平安银行成立百亿产业投资基金，支持药明康德的全球化发展；类似新成立的医药概念基金还有江苏连云港医药产业基金、吉林省医药产业基金、昆药集团产业并购基金、海南海药医药产业投资基金等。
重组并购得到国家政策的大力支持。国务院常务会议中提出，“完善财税、价格、政府采购等政策，探索利用产业基金等方式，支持医药产业化和新品推广。支持医药企业兼并重组，培育龙头企业，解决行业‘小散乱’问题”。
周翔分析，生物医药已经成为除石油天然气和消费品零售行业，中国对外投资并购最活跃的三大行业之一，这几年来，众多中资企业陆续在海外抄底，海外并购潮也势头凶猛。
也有中小仿制药企业计划转型做中药、保健品、医疗器械等行业。“仿制药一致性评价不涉及中药，中药生产线比较短，生产合格产品也比较容易，再加上国家利好政策很多，转做中药成为很多企业的选择。”史立臣表示。
中药饮片行业一直受国家政策保护，享受包括外资禁入、不在药品招投标降价范围内，医院药品零售保留药价加成等医药“超福利待遇”。近期，促进中医药发展的各项政策高频出台，中药饮片行业已经成为热门市场。尤其是中药饮片年复合增长率达29.7%，位居医药工业细分子行业首位。
“中药饮片行业高度分散，龙头企业市占率不足 2%，我们还有很多空间和机会。” 上述成都企业总裁表示，进入中药饮片行业，是他放弃仿制药行业之后的理想选择。
